Jo Cameron FAAH-OUT Mutation: das Pseudogen, das Schmerz, Angst und Furcht ausschaltet

Jo Cameron ist eine 1947 geborene Schottin, die so gut wie keinen Schmerz, keine Angst und keine Furcht empfindet. Erst mit 65 Jahren fiel sie auf, nach einer Handoperation, die sie fast ohne Schmerzmittel überstand. Forschende des University College London entdeckten daraufhin 2019 eine äußerst seltene Mutation. Sie betrifft ein bis dahin unbeachtetes Pseudogen mit dem Namen FAAH-OUT, den Nachbarn des Gens FAAH, das für das Enzym zum Abbau von Anandamid codiert. Der Fall wirft ein neues Licht auf die Rolle des Endocannabinoid-Systems bei Schmerz, Stress und Wundheilung. Auch die Auswahl an CBD-Produkten bei La Boutique 420 hat in dieser Geschichte einen wissenschaftlichen roten Faden, denn Cannabidiol greift ebenfalls indirekt in die Anandamid-Signalisierung ein. Dieser Beitrag zeichnet den Fall nach und erklärt, was die Jo Cameron FAAH-OUT Mutation biologisch bedeutet, wie sie mit dem Endocannabinoid-System zusammenhängt und welche Forschungsperspektiven sich daraus ergeben.

Wer ist Jo Cameron, die Frau ohne Schmerzempfinden?

Jo Cameron ist eine ehemalige Lehrerin aus Inverness in den schottischen Highlands. Fast ihr ganzes Leben lang hielt sie ihre Schmerzunempfindlichkeit, ihr unerschütterlich ruhiges Gemüt und ihre sehr schnelle Wundheilung für normal. Erst mit 65 Jahren, nach einer Daumenoperation (einer Trapezektomie), fiel dem Anästhesie-Team des Raigmore Hospital ein Detail auf. Sie verlangte nach einem als äußerst schmerzhaft geltenden Eingriff kein einziges Schmerzmittel. Ihr Chirurg Devjit Srivastava informierte Kolleginnen und Kollegen am University College London, die eine gründliche genetische Untersuchung einleiteten.

Die Aufarbeitung ihrer Biografie förderte ein stimmiges Muster zutage. Bei der Geburt ihrer Kinder brauchte sie keine Analgetika, Verbrennungen bemerkt sie oft eher am Geruch als am Schmerz, und ihr Angst-Score auf der HADS-Skala liegt bei null von einundzwanzig Punkten. Auch Geschmack und Geruchssinn sind ungewöhnlich. Chili schmeckt sie, ohne dass es brennt, und manche Gerüche nimmt sie weniger deutlich wahr. Ihre Wunden heilen schnell und sauber, ohne Keloide und ohne langanhaltende Entzündung.

Die Forschenden haben mehrere biologische Merkmale beschrieben, die ihr Profil kennzeichnen. Zusammen ergeben sie ein Syndrom, für das ein Name gefunden werden musste.

• Eine nahezu vollständige Unempfindlichkeit gegenüber akutem und chronischem Schmerz, nie mit Paracetamol gelindert, weil nie nötig.
• Eine fast vollständig fehlende Angstreaktion in üblichen Stresssituationen.
• Eine beschleunigte Wundheilung mit weniger Hautentzündung als im Durchschnitt.
• Einzelne, gutartige Gedächtnislücken, die einem hohen Anandamid-Spiegel zugeschrieben werden.

Die im März 2019 im British Journal of Anaesthesia veröffentlichte Arbeit von James Cox, Abdella Habib und ihren Kolleginnen und Kollegen hat dieses Phänomen FAAH-OUT-Syndrom genannt. Die Forschenden maßen bei der Patientin einen deutlich erhöhten Anandamid-Spiegel im Blut, rund doppelt so hoch wie üblich, was auf einen gestörten Abbau dieses zentralen Endocannabinoids hindeutet. Dieser Anandamid-Überschuss dürfte der eigentliche Mechanismus hinter ihrer Schmerzfreiheit und ihrer fehlenden Angst sein.

Was ist das Pseudogen FAAH-OUT, das durch sie entdeckt wurde?

Ein Pseudogen ist eine DNA-Sequenz, die einem funktionsfähigen Gen ähnelt, aber kein Protein codiert, oder nicht mehr. Lange galten solche Abschnitte als inaktives Erbgut, mitunter abschätzig Junk-DNA genannt. Die Forschung der vergangenen zwanzig Jahre hat dieses Bild gründlich korrigiert. Viele Pseudogene bilden lange nicht codierende RNA, die benachbarte Gene reguliert. FAAH-OUT ist dafür zum Musterbeispiel geworden.

Das Pseudogen FAAH-OUT, dessen Name für FAAH out of the gene steht, liegt unmittelbar hinter dem Gen FAAH auf Chromosom 1. Es umfasst rund 13.000 Basenpaare. Vor der Studie von 2019 war seine Existenz zwar in Genomdatenbanken vermerkt, ohne dass ihm eine biologische Funktion zugeschrieben wurde. Die Sequenzierung zeigte bei der Patientin eine Deletion von etwa 8.000 Basenpaaren im vorderen Teil dieses Pseudogens, kombiniert mit einem seltenen Polymorphismus des Gens FAAH selbst.

Das Team um Andrei Okorokov veröffentlichte 2023, gemeinsam mit James Cox und dem Anästhesie-Team aus Raigmore, eine zweite Arbeit in derselben Zeitschrift, die die molekulare Funktion von FAAH-OUT beschreibt. Das Pseudogen bildet eine lange nicht codierende RNA, die die Expression des benachbarten Gens FAAH direkt steuert. Ohne aktives FAAH-OUT wird FAAH nur noch auf sehr niedrigem Niveau abgelesen, in den getesteten Zellkulturen rund dreißigmal schwächer als üblich. Da das Enzym FAAH der wichtigste Abbauweg für Anandamid ist, fällt dieser Abbau weitgehend weg und Anandamid reichert sich an. Diese Anhäufung sättigt die Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 im zentralen Nervensystem, was das beobachtete klinische Bild erklärt.

Die Forschenden konnten außerdem in Zellversuchen zeigen, dass FAAH-OUT über tausend weitere Gene reguliert, darunter mehrere, die an Entzündung, Wundheilung und Opioid-Signalisierung beteiligt sind. Das Pseudogen ist damit weit mehr als ein bloßer Regler des Gens FAAH. Es ist ein regelrechter Knotenpunkt, dessen Deletion die gesamte Lipid- und Entzündungssignalisierung der Zelle verschiebt.

Wie steuert FAAH-OUT das Enzym FAAH und den Anandamid-Spiegel?

Um den Mechanismus zu verstehen, lohnt der Blick auf das Enzym FAAH. Das Protein FAAH, die Fettsäureamid-Hydrolase, baut mehrere Fettsäureamide ab. Sein wichtigstes Ziel ist Anandamid, das erste Endocannabinoid, das Raphael Mechoulam und William Devane 1992 beschrieben haben. Anandamid bindet an die Rezeptoren CB1 und CB2, und über diese Bindung werden Schmerzwahrnehmung, Stimmung, Kurzzeitgedächtnis und Entzündungsantwort moduliert.

Das Gleichgewicht des Endocannabinoid-Systems beruht damit auf einem präzisen Zusammenspiel. Auf der einen Seite setzen Nervenzellen Anandamid bei Bedarf frei, als Antwort auf einen Schmerzreiz oder einen emotionalen Reiz. Auf der anderen Seite baut das Enzym FAAH es sehr rasch wieder ab, sodass das Signal kurz und örtlich begrenzt bleibt. Wird FAAH pharmakologisch gehemmt, etwa durch die in Studien geprüften FAAH-Hemmer, reichert sich Anandamid an und wirkt schmerzlindernd und angstlösend. Genau das geschieht bei Jo Cameron, nur genetisch bedingt und dauerhaft.

Das Pseudogen FAAH-OUT setzt eine Stufe früher an. Seine lange nicht codierende RNA, oft als lncRNA FAAH-OUT bezeichnet, wirkt als Verstärker der Transkription des Gens FAAH. Konkret erleichtert sie die Bindung der RNA-Polymerase II an den Promotor von FAAH und verändert über epigenetische Marker die lokale Chromatin-Struktur. Ohne FAAH-OUT bleibt der Promotor von FAAH geschlossen und schwer zugänglich, und die Boten-RNA des Gens wird nur in geringer Menge gebildet.

FAAH-OUT wirkt also wie ein feiner Regler. Es entscheidet nicht allein, ob FAAH aktiv ist, aber es legt das Grundniveau der Expression des Nachbargens fest. Dieser Mechanismus gilt inzwischen als Modell dafür, wie benachbarte Pseudogene und funktionsfähige Gene zusammenspielen. Er fügt sich in eine breitere Forschungslinie zur lange unterschätzten Rolle nicht codierender Genomabschnitte ein. Einzelne Arbeitsgruppen untersuchen zudem, wie sich die teilweise Deletion auf die Signalwege von Prostaglandinen und Leukotrienen auswirkt, zwei Familien von Entzündungsbotenstoffen.

Wie hängen die Mutation und das Endocannabinoid-System zusammen?

Das Endocannabinoid-System umfasst die Rezeptoren CB1 und CB2, ihre körpereigenen Liganden Anandamid und 2-AG sowie die Enzyme für Aufbau und Abbau. In den 1990er-Jahren im Zuge der Forschung zum THC der Cannabispflanze entdeckt, beeinflusst dieses System Schmerzwahrnehmung, Temperaturregulierung, Appetit, Stimmung, Gedächtnis und Entzündungsantwort. Ist es im Gleichgewicht, bleibt das endocannabinoide Signal leise und lokal. Gerät es aus dem Takt, ist es an zahlreichen Krankheitsbildern beteiligt, unter anderem an Fibromyalgie, Migräne, Reizdarmsyndrom und bestimmten Angststörungen.

Der Fall Jo Cameron zeigt, was geschieht, wenn dieses Gleichgewicht dauerhaft in Richtung einer chronischen Aktivierung verschoben ist. Das im Überschuss zirkulierende Anandamid dürfte die CB1-Rezeptoren im zentralen Nervensystem sättigen, wo es die Freisetzung von Glutamat und GABA in den Schmerzbahnen moduliert. Ebenso dürfte es die CB1-Rezeptoren in der Amygdala sättigen, jener Schaltstelle der Angstreaktion. Diese doppelte Sättigung könnte die spontane Analgesie und die fehlende Angst der Patientin erklären.

Wissenschaftlich ist dieses Profil deshalb so wertvoll, weil es beim Menschen belegt, was die Tierpharmakologie seit Langem nahelegt. Ein dauerhaft erhöhter endocannabinoider Tonus kann Schmerz und Angst dämpfen, ohne die klassischen Nebenwirkungen von Opioiden oder Benzodiazepinen. Substanzen, die das Enzym FAAH hemmen, wurden in den 2010er-Jahren genau mit dieser Idee klinisch geprüft: pharmakologisch nachzubilden, was die Natur bei der schottischen Patientin genetisch hervorgebracht hat.

Auf pflanzlicher Seite enthalten einige Arten Phytocannabinoide, die mit diesem System interagieren. Cannabidiol etwa, in der wissenschaftlichen Literatur gut untersucht, hemmt teilweise die Wiederaufnahme von Anandamid und moduliert mehrere Rezeptoren. CBD-Öle sind die für diesen Wirkmechanismus am besten untersuchte Darreichungsform, und die Forschung interessiert sich für ihr Potenzial bei chronischen Schmerzen und Angstzuständen. Belastbare medizinische Aussagen lassen sich daraus bislang nicht ableiten, doch genau diese Linie vom Fall Cameron zur Pharmakologie der Phytocannabinoide erklärt das wachsende Interesse am Endocannabinoid-System insgesamt.

Welche indirekten Effekte zeigt die Mutation über den Schmerz hinaus?

Das klinische Bild von Jo Cameron beschränkt sich nicht auf die Schmerzfreiheit. Die Teams aus Raigmore und vom University College London haben mehrere indirekte Effekte beschrieben, die ein deutlich breiteres Syndrom zeichnen.

Die rasche Wundheilung ist eines der auffälligsten Merkmale. Die Patientin berichtet, dass ihre Wunden binnen weniger Tage abheilen, wo sonst Wochen nötig wären, und dabei kaum Narben bilden. Arbeiten nach 2019 zeigten, dass die Genaktivität ihrer Hautzellen eine stärkere Aktivierung von Genen des WNT-Signalwegs und niedrigere Entzündungsmarker aufweist. Das Endocannabinoid-System spielt tatsächlich eine Rolle bei der Gewebereparatur, über die CB1- und CB2-Rezeptoren auf Keratinozyten und Fibroblasten. Diese Hautbeteiligung erklärt, warum die Forschung auch topische CBD-Kosmetik auf ihr beruhigendes und lokal entzündungshemmendes Potenzial hin untersucht.

Die fast vollständig fehlende Angst ist eine zweite Forschungsspur. Die Patientin berichtet, in objektiv gefährlichen Situationen wie einem Sturz vom Pferd oder einem Autounfall nie die übliche Furcht empfunden zu haben. Ihr Wert auf der GAD-7-Skala liegt bei null, und wiederholte klinische Untersuchungen fanden nie Anzeichen einer Depression. Die Sättigung der CB1-Rezeptoren der Amygdala durch Anandamid könnte das erklären, doch offenbar sind weitere Signalwege beteiligt, insbesondere serotonerge und glutamaterge. Dieser angstlösende Aspekt gehört zu den aktivsten Feldern der Cannabinoid-Pharmakologie und erklärt auch das Interesse an langsam anflutenden Formaten wie CBD-Gummies, deren Aufnahme über den Magen-Darm-Trakt gut untersucht ist.

Weitere Beobachtungen kommen hinzu. Die Patientin zeigt leichte Gedächtnisstörungen, passend zur Rolle von Anandamid für das Kurzzeitgedächtnis. Ihr Schlaf gilt als besonders erholsam. Ihre Stimmung bleibt auch bei einschneidenden Lebensereignissen stabil. Beschrieben sind einige Stürze, vermutlich weil sie den Schmerz eines Fehltritts nicht spürt und deshalb weniger vorsichtig geht. Diese Effekte umreißen ein vielschichtiges Syndrom, dessen einzelne Facetten jeweils eine eigene Forschungsspur eröffnen.

Diese Vielfalt indirekter Effekte zeigt, wie stark das Endocannabinoid-System integrierend wirkt. Es beschränkt sich nicht auf Schmerz oder Angst. Es berührt auch Wundheilung, Appetit, Schlaf und Gedächtnis. Der Fall ist damit ein Lehrstück über die Reichweite dieses Systems beim Menschen.

Welche Perspektiven eröffnet die Entdeckung von FAAH-OUT?

Pharmakologisch verschiebt FAAH-OUT die Landkarte der möglichen Zielstrukturen. Vor 2019 zielten die Ansätze darauf, das Enzym FAAH direkt zu hemmen. Der Hemmstoff BIA 10-2474 des Unternehmens Bial, 2016 in Rennes geprüft, führte in einer Phase-1-Studie zu einem Todesfall und mehreren Krankenhausaufenthalten. Dieser Rückschlag hat das Feld abgekühlt, und mehrere weitere FAAH-Hemmer wurden aufgegeben. Die Entdeckung von FAAH-OUT als vorgelagerter Regler des Gens FAAH öffnet einen anderen Weg. Statt das Enzym zu blockieren, ließe sich womöglich seine Expression über FAAH-OUT feinjustieren.

Mehrere Ansätze werden in akademischen und industriellen Laboren verfolgt. Ihnen gemeinsam ist der Gedanke, die Wirkung des Pseudogens je nach klinischem Bedarf zu verstärken oder zu dämpfen.

• Antisense-Oligonukleotide, die die lange nicht codierende RNA von FAAH-OUT adressieren, um die Expression des Gens FAAH fein zu steuern.
• Kleine Moleküle, die die Wirkung des Pseudogens nachahmen, indem sie den Promotor von FAAH zugänglich machen, ohne das Enzym selbst anzurühren.
• Die Charakterisierung neuer Zielstrukturen unter den rund tausend von FAAH-OUT regulierten Genen, von denen mehrere mit chronischer Entzündung und Wundheilung zusammenhängen.
• Gentherapeutische Ansätze für therapieresistente Schmerzen und schwere Angststörungen.

Der Zeithorizont bleibt lang. Aus dieser Richtung ist bislang keine Therapie in der klinischen Praxis verfügbar, und die Untersuchungen am Menschen stehen erst am Anfang. Fachleute rechnen mit mindestens einem weiteren Jahrzehnt, bis ein Wirkstoff aus dieser Linie den Markt erreichen könnte. Der Weg ist jedoch eröffnet, und das wissenschaftliche Interesse am Endocannabinoid-System hat seit der Entdeckung deutlich zugenommen.

Parallel dazu beschäftigen sich Botanik und Phytochemie mit CBD-betonten Sorten im Rahmen von Programmen zur genetischen Erhaltung und zur Grundlagenforschung. Über Jahrzehnte selektierte Kultivare bilden ein wertvolles phytocannabinoides Erbe für Laborstudien zur Regulierung der endocannabinoiden Signalisierung. Diese genetische Vielfalt zu bewahren, ist eine der Aufgaben unabhängiger Saatgutbanken und ergänzt die Grundlagenforschung, die dieser Fall angestoßen hat.

Der Eigenanbau durch Volljährige unterliegt in Deutschland den Regelungen des Cannabisgesetzes (CanG). Informieren Sie sich über die jeweils aktuellen rechtlichen Bestimmungen in Ihrem Wohnsitzland.

Häufige Fragen zur Jo Cameron FAAH-OUT Mutation

Jo Cameron als lebendiger Spiegel der Endocannabinoid-Forschung

Der Fall Jo Cameron hat ein unscheinbares Pseudogen, FAAH-OUT, in den Rang einer möglichen therapeutischen Zielstruktur gehoben. Die Entdeckung erinnert daran, wie viele regulatorische Sequenzen das menschliche Genom bereithält, deren Funktion noch unverstanden ist, und wie zentral das Endocannabinoid-System für Schmerz, Angst und Wundheilung ist. Wer die Wissenschaft hinter der Pflanze weiterverfolgen möchte, findet in der CBD-Auswahl von La Boutique 420 einen greifbaren Einstieg in jene Phytocannabinoide, die parallel zur Grundlagenforschung rund um FAAH-OUT weiter untersucht werden.